Batteri Gram-positivi: profili di farmaco-resistenza e nuove molecole

Chiara Riganti, dell’Università di Torino, con altri colleghi italiani e israeliani, ha scoperto un meccanismo che favorisce il fenomeno, e sta studiando come poterlo bloccare. Per cercare di prevenire lo sviluppo di tolleranza, le terapie con i farmaci capaci di provocarla vengono elaborate – in termini di dose somministrata, tipo di principio attivo utilizzato, frequenza e tempo di assunzione, ecc. – in maniera tale da cercare di limitare il più possibile tale fenomeno (ad esempio, riducendo la durata del trattamento al tempo strettamente necessario). Più precisamente, con il nome di tolleranza crociata si vuole indicare un fenomeno di tolleranza che si sviluppa nei confronti di farmaci diversi da quello di cui si sta facendo un uso cronico, ma aventi struttura chimica simile e meccanismo d’azione analogo.

Pertanto
in pazienti immunocompetenti, in sedi di infezioni favorevoli alle proprietà
farmacocinetiche del farmaco, in una
ben definita combinazione patogeno/antibiotico, in condizioni caratterizzate da
alti tassi di cura spontanea la resistenza in vitro non appare così
predittiva di inefficacia in vivo.
Oltre il 60% dei pazienti ricoverati nel nostro ospedale ad Aden, in Yemen, ha sviluppato una resistenza agli antibiotici.
L’OMS, proprio per provare a dare un perimetro all’antibiotico-resistenza, ha ideato, tramite il progetto AWaRe, una categorizzazione degli antibiotici più usati al mondo che illustra le opzioni antibiotiche per ciascuna sindrome, bilanciando i benefici, i danni e il potenziale di resistenza.

La membrana cellulare possiede delle “aperture” governate da speciali proteine attraverso le quali passano i farmaci in entrata o vengono espulsi i farmaci indesiderati. Se la cellula tumorale possiede tali geni può evitare che la medicina raggiunga il suo obiettivo o farla letteralmente “sputare fuori”, una volta che sia riuscita a entrare. Molti farmaci chemioterapici agiscono danneggiando il DNA della cellula tumorale, ovvero praticando dei veri e propri tagli nel materiale genetico. In genere, una cellula così danneggiata non sopravvive, ma va incontro ad autodistruzione (la cosiddetta “apoptosi”).

Farmaci antifungini e meccanismi di resistenza

Per proteggersi da questa azione, la cellula tumorale è in grado di agire sul gene che produce gli enzimi bersaglio della terapia e di aumentarne la quantità mediante il meccanismo dell’amplificazione genica. In pratica se il farmaco è la freccia e l’enzima il bersaglio, il numero dei bersagli aumenta a dismisura mentre quello delle frecce (ovvero la quantità di farmaco che si può somministrare) resta inalterato. La resistenza ai farmaci – anche nota come farmacoresistenza – è, pertanto, una sorta di forma di “opposizione” che batteri, virus, altri microorganismi e cellule tumorali sono capaci di esercitare nei confronti dei farmaci normalmente impiegati per eliminarli.

Tra le iniziative di comunicazione promosse a livello europeo, è stato creato il primo logo globale per l’AMR, frutto di una competizione internazionale indetta tra cittadini. Il simbolo è formato dall’intersezione di due cuori di colori diversi (bianco e rosso) a formare una X che richiama la forma di due pillole e nello stesso tempo la forma di un cerotto. Pertanto, il simbolo rappresenta dei farmaci antibiotici, di cui è necessario preservare l’efficacia, utilizzandoli con consapevolezza e in modo prudente, prendendoci cura del problema dell’insorgenza e della diffusione dei batteri resistenti. Il sondaggio ha visto coinvolti in maniera specifica gli operatori sanitari, inclusi medici, infermieri, farmacisti e dirigenti ospedalieri, nonché scienziati, fisioterapisti, odontotecnici e studenti delle professioni sanitarie. Gli operatori sanitari, infatti, svolgono un ruolo fondamentale nelle azioni di contrasto allo sviluppo e alla diffusione della resistenza agli antibiotici. Pertanto, è importante che le loro conoscenze in questo campo siano sempre aggiornate, in modo da poter agire correttamente e informare in modo adeguato i loro pazienti.

Resistenza Multifarmaco

Tutti gli azoli agiscono con lo stesso meccanismo, tuttavia, cambia l’avidità di legame verso l’enzima di membrana.Clotrimazolo e miconazolo sono impiegati per trattamenti topici, mentre l’itraconazolo viene usato per il trattamento delle meningiti fungine e il voriconazolo per il trattamento delle infezioni gravi. In aree colpite da un conflitto armato la resistenza agli antibiotici è un problema particolarmente complesso. Le ferite di guerra sono facilmente soggette a infezioni e non sempre gli antibiotici sono disponibili o vengono usati correttamente. L’uso improprio di antibiotici stimola l’aumento della resistenza agli antibiotici nei batteri. Il test di resistenza fenotipica dell’HIV usa un metodo differente ma, come il test di resistenza genotipica, rivela se il ceppo di HIV che ha causato l’infezione è resistente a farmaci anti-retrovirali specifici.

La ricerca punta a trovare sostanze in grado di interferire con l’amplificazione genica per mantenere l’efficacia della cura.
Staphylococcus epidermidis utilizza la matrice esopolisaccaridica e la sua capacità di formare biofilm per ridurre la penetrazione e la permeabilità degli antibiotici.
Gli anticorpi monoclonali sono “intelligenti”, cioè vanno a colpire un unico obiettivo nell’ambito della cellula malata.
Il webinar organizzato da AIFA ha un titolo che chiarisce subito la portata della situazione “Pensare l’impensabile”.
E’ il caso degli antigeni Erb 1 e 2, che diventano anche possibili obiettivi per le “targeted therapy”, approcci curativi mirati per ogni singolo paziente in base alla presenza di questi elementi.

In laboratorio viene fatto crescere in Crescita di microorganismi su un terreno solido o liquido (es. agar o gelatina) ad esempio coltura di batteri su piastra di Petri. Il test di resistenza genotipica non può individuare mutazioni sconosciute, che però possono essere presenti in ceppi rari di HIV. Il test può non individuare un ceppo resistente di HIV se il gene resistente è rappresentato in meno del 10-20% del virus totale presente nel sangue. Generalmente, la rilevazione di specifiche mutazioni nel ceppo HIV analizzato indica la probabile resistenza del virus a specifici farmaci. Tuttavia, i risultati del test di resistenza genotipica devono essere interpretati con cautela, in quanto non tutte le mutazioni conferiscono farmaco resistenza. Il virus dell’HIV muta frequentemente, anche in assenza di terapia, ma non tutte le mutazioni sono in grado di conferire al virus una farmaco resistenza.

La lotta all’antibiotico-resistenza è una delle sfide della nostra Campagna per l’Accesso ai Farmaci, nata vent’anni fa per promuovere l’accessibilità delle cure, stimolare la ricerca e sviluppo di terapie innovative e abbattere le barriere politiche, economiche e legali che impediscono alle persone di ricevere i trattamenti di cui hanno bisogno. In alcuni casi, devono capire perché le nostre équipe stanno prendendo determinate misure, come sistemarli in una camera di isolamento, per evitare che la resistenza si diffonda. L’utilizzo eccessivo o improprio degli antibiotici, la vendita senza prescrizione medica, la loro diffusione in allevamento e agricoltura, sono i principali motivi per cui negli ultimi decenni i batteri hanno imparato a difendersi, sviluppando una resistenza sempre più diffusa. Questa pleuromutilina semisintetica inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità ribosomiale 50S. Inoltre, possiede una buona attività in vitro contro Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae [25].

Studi clinici sono già in corso e i primi risultati positivi sono stati pubblicati su prestigiose riviste scientifiche, come Lancet Oncology. Si tratta di studi di fase 2, che dovrebbero essere estesi a breve a un numero maggiore di pazienti. Per prevenire lo sviluppo di resistenza, il medico prescrive il trattamento antibiotico solo quando necessario (non per infezioni virali come il raffreddore) e richiede al paziente https://sohago.com/blog/corso-di-testosterone-enantato-potenziamento-della/ di assumerlo per un intero ciclo terapeutico. Nell’ambito del trattamento di certe infezioni serie, come l’HIV, i medici somministrano due o più farmaci diversi al contempo, infatti è molto improbabile che una cellula sviluppi una resistenza spontanea a due farmaci simultaneamente. Somministrare un farmaco per un breve periodo facendolo seguire da uno diverso può tuttavia produrre resistenza a farmaci multipli.

Intrinseca, quando fin dall’inizio le cellule non si mostrano sensibili all’azione del farmaco, e in f. Acquisita, quando le cellule sono all’inizio sensibili, ma diventano resistenti dopo un periodo di terapia. Più significativi è quello denominato farmacoresistenza multipla (MDR, MultiDrug Resistance), che rappresenta una delle principali cause nell’indurre chemio-resistenza nelle cellule tumorali.

Il 30 giugno 2017 la Commissione Europea adotta lo European One Health Action Plan against Antimicrobial Resistance (AMR) in cui l’approccio “one health” guida le azioni in maniera molto peculiare e indirizza verso attività con un chiaro valore aggiunto europeo e, ove possibile, su risultati concreti e misurabili. Investire sulla ricerca che si occupa di capire quali sono i processi attraverso i quali le cellule cancerogene riescono a sopravvivere alle terapie vuol dire rendere le cure più efficaci. Per questo AIRC sostiene diversi gruppi di ricerca che cercano soluzioni a questo problema. La ricerca scientifica sta mettendo a punto terapie in grado di interferire con l’azione nefasta del gene MDR1, che produce una proteina capace di bloccare l’ingresso del farmaco chemioterapico nella cellula (quindi di proteggerla dalla sua azione). La tolleranza non equivale alla dipendenza Disturbi da uso di sostanze I disturbi da uso di sostanze in genere includono serie di comportamenti nei quali le persone continuano a utilizzare una sostanza (per esempio una sostanza per uso ricreativo) nonostante i… La comparsa di tolleranza farmacodinamica è considerata come il risultato di una serie di processi adattativi che si verificano a seguito di un’esposizione cronica al farmaco.